Newsletter ANP3SM

NEWSLETTER #4

Mars 2015

 

Actualité congrès

Plus que trois mois pour réserver vos places pour le 13ème congrès de l’ANP3SM, les 24, 25 et 26 juin 2015 à la cité universitaire de Paris. Comme chaque année, une journée est consacrée aux communications autours des soins somatiques en santé mentale (le 24 juin) et deux journées sont consacrées à la prise en charge de la douleur en santé mentale et autisme (les 25 et 26 juin).

Quelques temps forts du congrès :
-   le Dr Sébastien Gaertner communiquera sur les spécificités et la prévention de la maladie thromboembolique en santé mentale

 -   la session autisme sera consacrée cette année à la perception de la douleur avec une intervention de Josef Schovanek (docteur des Hautes études en sciences sociales, chercheur en philosophie et sciences sociales), aux approches psychocorporelles avec Isabelle Célestin-Lhopiteau (directrice de l’institut français des pratiques psychocorporelles), au programme autisme et santé orale (PASO) présenté par le Dr Eric-Nicolas Bory ainsi qu’aux retours d’expériences de deux unités : l’unité sanitaire interdépartementale d’accueil temporaire d’urgence (USITADU) de la Pitié-Salpêtrière et le centre régional douleur en santé mentale et autisme. Un temps sera consacré enfin au vécu des familles.

DOSSIER : Trouble de l'humeur et périnatalité

Nous avons choisi d’aborder dans cette newsletter une problématique rencontrée par de nombreux intervenants du champ de la pathologie mentale. Les troubles de l'humeur et périnatalité constituent un domaine où les champs du somatique et du psychique se recouvrent et il devient nécessaire d’en connaître les spécificités.

Nous vous proposons un résumé d’article intitulé Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy : a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring , publié dans J Clin Psychopharmacol, en avril 2014 par une équipe américaine1, concernant la pharmacologie des troubles de l’humeur. L’objectif est de rendre accessible un article international de parution récente.

 

Introduction

L’absence de traitement des mères souffrant de troubles de l’humeur durant la grossesse a été associée à un risque accru de rechutes pour la mère et de pathologies fœtales. L’objectif pour le thérapeute est donc de stabiliser l’humeur des mères. Le plus souvent, une approche pharmacologique est nécessaire. Les recommandations concernant la prise en charge de ces futures mères préconisent une discussion pré-conceptionnelle et une surveillance rapprochée durant toute la grossesse. La grossesse entraine des modifications pharmacocinétiques pouvant conduire à des variations des concentrations plasmatiques médicamenteuses et donc de l’efficacité clinique. Le monitoring plasmatique doit être utilisé avec les molécules pour lesquelles des marges thérapeutiques de référence ont été établies et évaluées(tricycliques, thymorégulateurs). Pour les molécules sans marge thérapeutique définie, il est possible de réaliser un dosage en période de stabilité psychique pré-conceptionnelle.

L’objectif de cet article est de faire un résumé de l’état des connaissances actuelles sur la nécessité d’adapter les posologies de thymorégulateurs et d’antidépresseurs durant la grossesse.

Matériels et méthodes

Les auteurs ont choisi de réaliser une revue de la littérature en recherchant sur MEDLINE/PubMed les articles publiés entre 1966 et 2013 à l’aide d’un ensemble de mots clés parmi lesquels les différents traitements antidépresseurs et thymorégulateurs mais également des termes tels que post-partum ou périnatalité. L’ensemble des données recueillies a été résumé dans cet article.

Résultats

Modifications pharmacocinétiques durant la grossesse
La pharmacocinétique des traitements médicamenteux est un phénomène complexe qui dépend des variabilités interindividuelles mais également de facteurs génétiques (codant pour des enzymes métaboliques). Pendant la grossesse, les différences existantes entre hommes et femmes s’intensifient en particulier pour l’absorption, le volume de distribution, le métabolisme et l’élimination. Les facteurs impliqués sont : la quantité de masse grasse et de muscle, le volume de distribution plasmatique, la filtration rénale ainsi que l’effet du premier passage hépatique.

Parmi les différentes familles d’enzymes intervenants dans les modifications métaboliques, celle des cytochromes P450 (CYP450) a été particulièrement étudiée pendant la grossesse.
Des modifications de l’activité des CYP ont été rapportées avec des analogues synthétiques des stéroïdes sexuels, associés à la grossesse : inhibition du CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6 et CYP3A4, activation du CYP2A6. L’action de ces cytochromes doit être particulièrement étudiée du fait de leur impact sur les concentrations plasmatiques des médicaments pouvant majorer les risques pour la mère et le fœtus.

Ainsi, l’activité du CYP1A2 (impliqué dans le métabolisme de la fluvoxamine, la duloxetine, l’amitriptyline, la clomipramine, la desmethylimipramine, l’imipramine, et la doxepine) est diminuée de 65 à 70% en fin de grossesse par rapport au post-partum. Celle du CYP3A4 est augmentée, pouvant provoquer la diminution des concentrations plasmatiques de certains psychotropes partiellement métabolisés par le CYP3A4 tels que le citalopram, l’escitalopram, la fluoxetine, la paroxetine, la trazodone, la venlafaxine, le bupropion, la mirtazapine, l’amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine, la trimipramine, la doxepine, et la carbamazépine.
L’activité du CYP2C19 semble diminuée de 50% et pourrait modifier le métabolisme du citalopram, l’escitalopram, la sertraline, la fluoxetine, la vilazodone, la venlafaxine, l’amitriptyline, la clomipramine, la trimipramine, l’imipramine et la desmethylimipramine. Le CYP2D6, qui métabolise la plupart des ISRS, IRSN et tricycliques, est généralement induit pendant la grossesse.

Par ailleurs, l’augmentation de la filtration glomérulaire entraine durant la grossesse une augmentation de l’élimination rénale. La période du post-partum, qui se caractérise par une diminution rapide des stéroïdes sexuels, peut entrainer une augmentation rapide des concentrations médicamenteuses plasmatiques.

Enfin, il est important de prendre en compte les modifications psychologiques liées à la grossesse et la vulnérabilité maternelle qui peuvent entrainer des modifications dans la réponse thérapeutique attendue.

Modification du métabolisme des ISRS
De nombreuses études rapportent la nécessité d’augmenter les posologies d’ISRS en fin de grossesse en particulier au 3ème trimestre afin d’obtenir une réponse thérapeutique optimale.
La fluoxétine est métabolisée par le CYP2C9 en norfluoxétine (substance active), le CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 contribuant également au métabolisme de la fluoxétine. Leurs taux diminuent progressivement entre les semaines 20 à 26 et 30 à 36 de grossesse avant de réaugmenter rapidement dans la période du post partum. La sertraline, et ses métabolites actifs sont substrats des CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Une augmentation des posologies de sertraline est souvent indiquée au 3ème trimestre de grossesse afin de maintenir une stabilité psychique. La paroxétine (pour rappel : contre-indiquée jusqu’à la fin de l’organogénèse cardiaque) est métabolisée par le CYP2D6 et, plus faiblement, par le CYP3A4. Les effets de la grossesse sont variables en fonction des patientes : les concentrations médicamenteuses peuvent être fortement diminuées chez les femmes dites « métaboliseurs ultra-rapides » pour le CYP2D6 alors que l’on peut rencontrer l’effet inverse chez les patientes « métaboliseurs lents ou intermédiaires » avec un risque d’effets secondaires toxiques pour la mère et le fœtus. Le citalopram et l’escitalopram sont métabolisés par le CYP2C19, CYP2D6 et le CYP3A4. Durant la grossesse, leurs concentrations plasmatiques diminuent en particulier durant la seconde moitié de la grossesse avec une augmentation rapide dans le post-partum. La fluvoxamine est métabolisée par le CYP2D6 et CYP1A2. Il existe peu d’études durant la grossesse mais l’action du CYP2D6 augmente au 3ème trimestre et entraine une probable diminution plasmatique de la fluvoxamine. Nous n’aborderons pas les effets sur le Vilazodone, non commercialisée en France.

Modification du métabolisme des IRSN
La venlafaxine, à élimination rénale, est métabolisée essentiellement par le CYP2D6 et CYP3A4. Les études sont diverses, avec pour certaines l’absence de modification plasmatique durant la grossesse et un case report en faveur d’une concentration plasmatique plus élevée durant le post-partum que durant la grossesse. La duloxetine est métabolisé par le CYP2D6 et CYP1A2, il n’existe pas d’étude concernant ses concentrations plasmatiques durant la grossesse, une étude rapporte les mêmes taux plasmatiques dans le post-partum et en dehors de la période périnatale.

Modification du métabolisme des autres antidépresseurs
Il n’existe pas d’étude concernant les effets de la grossesse sur les modifications plasmatiques du bupropion et de la mirtazapine.

Modification du métabolisme des antidépresseurs tricycliques
Leur métabolisme est complexe, et les modifications pharmacocinétiques sont liées à de multiples effets métaboliques. Généralement, ils sont métabolisés par différents CYP450, puis hydroxylés par le CYP2D6. Il n’existe pas d’études pour les molécules : amitriptyline, desipramine, doxepine, protriptyline, trimipramine, amoxapine, et maprotiline.

Une étude a évalué les effets de la grossesse sur la nortriptyline, la clomipramine et l’imipramine. Les doses thérapeutiques nécessaires pour avoir les mêmes effets thérapeutiques durant la grossesse nécessiteraient d’être multipliées de 1,3 à 2 en particulier au 3ème trimestre de grossesse.

 

Modification du métabolisme des thymorégulateurs

Lithium : le lithium est rapidement absorbé par la barrière gastro-intestinale et l’élimination est exclusivement rénale sans modification, avec une réabsorption à 80% par le tube proximal. La pharmacocinétique est modifiée par le poids, la fonction rénale, l’âge, les traitements associés, la grossesse et l’allaitement. En cas d’altération de la fonction rénale, le taux plasmatique de lithium peut atteindre rapidement un niveau toxique. Durant la grossesse, la posologie de lithium doit augmenter de 30 à 50% du fait de l’augmentation de la filtration glomérulaire, en particulier dans les derniers mois. Après l’accouchement, la clairance diminue drastiquement.

Lamotrigine : molécule la plus largement prescrite chez les femmes épileptiques en âge de procréer mais également dans le traitement des troubles bipolaires. Durant la grossesse, les concentrations plasmatiques diminuent progressivement jusqu’au 3ème trimestre nécessitant d’augmenter les doses, jusqu’à quelques semaines après l’accouchement.

Carbamazépine : molécule métabolisée par voie hépatique par le CYP450. Une étude portant sur 22 patientes montre une diminution du taux plasmatique total durant la grossesse mais pas au dépend de la fraction libre qui elle, resterait à un taux identique. Cette molécule est contre-indiquée pendant la grossesse du fait du risque tératogène, de risque hémorragique pour le nouveau-né et de troubles du développement.

Acide valproïque : molécule au plus fort risque tératogène de malformation. Elle ne doit pas constituer un traitement de première intention. Si une telle décision était prise, un certain nombre de mesures devront être discutées afin de minimiser les risques.

Discussion et recommandations

Concernant les antidépresseurs
Les liens entre les posologies utilisées, les dosages plasmatiques et les effets thérapeutiques sont variables et complexes. Les différences interindividuelles sont liées aux variations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, mais également aux facteurs génétiques. Au niveau individuel, les modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse n’entrainent pas systématiquement de modifications des taux plasmatiques des molécules, de même, les modifications des taux plasmatiques n’entrainent pas systématiquement de modifications cliniques.

Bien que les taux plasmatiques des ISRS varient durant la grossesse, il n’est pas établi que cela entraine des modifications cliniques. Les études suggèrent néanmoins qu’une augmentation thérapeutique pourrait être nécessaire, en particulier après 20 semaines de grossesse, dans le traitement de la dépression ou afin de conserver une stabilité thymique. Certaines patientes, en fin de grossesse, nécessitent d’augmenter les posologies d’antidépresseur jusqu’à deux fois la dose initiale (selon les variabilités pharmacocinétiques individuelles).

Concernant les dosages plasmatiques des antidépresseurs durant la grossesse, les données sont insuffisantes pour justifier des dosages en dehors des tricycliques (utile pour éviter le risque de toxicité). La présentation clinique doit idéalement guider le traitement.

En dehors de molécules tricycliques, les études suggèrent d’effectuer un dosage plasmatique chez les patientes en dehors de la grossesse au cours d’une période de stabilité psychique, afin de constituer une cible thérapeutique, en complément d’une évaluation clinique. En 2004, la Food and Drug Administration suggérait de diminuer les posologies au 3ème trimestre afin d’éviter l’exposition tardive fœtale et de diminuer les complications néonatales, mais les recherches ne montrent pas de différences significatives chez les fœtus moins exposés en fin de grossesse. Il est donc recommandé d’effectuer une surveillance rapprochée de ces patientes et de diminuer la posologie en cas d’effets indésirables. Il n’est en revanche pas recommandé dans cet article de reprendre, en post-partum immédiat, les doses prescrites en période préconceptionelle, en absence d’effet secondaire.

Concernant les molécules tricycliques, les auteurs recommandent un dosage mensuel en particulier au 3ème trimestre de la grossesse, au cours duquel une augmentation posologique pourrait être nécessaire. Il faudra être vigilant dans la période du post-partum (entre 2 et 6 semaines) et la diminution de la posologie aux doses pré-conceptionnelles est recommandée par les auteurs.

Concernant les thymorégulateurs
Les patientes présentant un trouble bipolaire ont un risque majeur de décompensation en post-partum. Il est donc nécessaire d’effectuer une surveillance étroite en fin de grossesse et dans les premiers jours du post partum.

La grossesse modifie les concentrations de lithium et de lamotrigine avec une diminution des concentrations plasmatiques. Le dosage plasmatique de lithium est admis du fait du risque de sous dosage et de rechute. Certains auteurs recommandent des dosages mensuels durant la grossesse et de façon hebdomadaire ou bihebdomadaire dans le dernier mois de grossesse, en particulier pour les patientes pour lesquelles le traitement vient d’être introduit, après une période sans lithium ou pour les patientes présentant des comorbidités entrainant un risque de modification plasmatique (vomissements gravidiques, déshydratation…). La concentration minimale efficace est à rechercher. Un dosage plus fréquent sera réalisé en cas de risque de surdosage.

Certains auteurs recommandent d’arrêter le lithium dès les premiers signes de travail. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer d’une hydratation suffisante (pour rappel : éviter les traitements par AINS ou néphrotoxiques). Les auteurs de cet article proposent de réaliser une lithiémie à 24h de l’accouchement. Un dosage plasmatique sera réalisé chez le nouveau-né en cas de suspicion de complications néonatales.

Le lithium devra être diminué rapidement aux posologies pré-conceptionnelles.

Concernant la lamotrigine, les sociétés savantes de neurologie américaine recommandent un dosage plasmatique chez toutes les femmes en âge de procréer servant de référence, puis de façon mensuelle pendant la grossesse puis hebdomadaire dans la période périnatale. Mais contrairement au suivi du traitement de l’épilepsie, c’est l’efficacité clinique qui sera évaluée dans le cadre de trouble bipolaire et les dosages plasmatiques ne sont pas recommandés. Néanmoins, un dosage préconceptionnel pourra être utile, car les taux plasmatiques diminuent durant la grossesse et risque d’entrainer une rechute. Par ailleurs, la période du post-partum nécessite une évaluation rapprochée du fait du risque de toxicité liée à l’élévation plasmatique, jusqu’à deux à trois semaines après l’accouchement.

Pour les patientes éventuellement traitées par carbamazépine, les dosages de la fraction libre et totale seront réalisés. La dose minimale doit être utilisée, et après l’accouchement, les posologies doivent être similaires à celles avant grossesse.

Pour les patientes traitées par acide valproïque et qui ont un désir de grossesse, le dosage plasmatique avant grossesse dans une période stable doit être réalisé. Un dosage plasmatique total et de la fraction libre doit être réalisé mensuellement, l’objectif est un taux similaire à celui d’avant grossesse. Mais ce traitement est associé à un risque accru d’effets secondaires de malformations congénitales. Le dosage minimal efficace doit être recherché si aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Nous nous permettons de rappeler que la carbamazépine et l’acide valproique doivent être prescrits avec une contraception efficace chez toutes les femmes en âge de procréer.

Les dosages plasmatiques peuvent également être utilisés pour limiter les risques liés aux interactions médicamenteuses (risque de potentialiser ou d’inhiber l’efficacité de certains traitements).

Recommandations pour la pratique
L’utilisation d’un traitement antidépresseur ou thymorégulateur durant la grossesse implique de prendre des décisions souvent complexes en fonction des risques et bénéfices selon la clinique, l’histoire et les traitements habituels de chaque patiente. Des recommandations concernant le dosage et le suivi de chaque classe médicamenteuse sont nécessaires, bien que la surveillance et l’évaluation clinique soient systématiquement recommandées. Par ailleurs, la recherche doit également progresser afin de déterminer comment le dosage plasmatique peut contribuer à améliorer la sécurité des mères et de leur fœtus, en prenant en compte les variations interindividuelles.

Pour retrouver cet article:

1Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring »,Kristina M. Deligiannidis, MD*,†,‡, Nancy Byatt, DO, MBA‡,§, and Marlene P. Freeman, MD. J Clin Psychopharmacol. 2014 April; 34(2): 244–255. doi:10.1097/JCP.0000000000000087

Pour plus d’information concernant les traitements médicamenteux pendant la grossesse et l’allaitement : www.lecrat.org

Dr Frédérique Gignoux-Froment, assistante de psychiatrie des hôpitaux des armées, service du Dr Paul, HIA Laveran

Dr Florence Gressier, psychiatre, Inserm UMR1178, praticien hospitalier, responsable de l’unité mère-bébé, service de psychiatrie du Pr Hardy, CHU de Bicêtre